Monday, February 7, 2022

Electroaffinity Labeling: A New Platform for Chemoproteomic-based Target Identification

Yu  Kawamata†1,  Keun  Ah  Ryu†2,  Gary  N.  Hermann†1,  Alexander  Sandahl1,  Julien  C. Vantourout1,  Aleksandra  K.  Olow3,  La-Tonya  A.  Adams4,  Eva  Rivera-Chao1,  Lee  R.  Roberts2, Rob C. Oslund*2, Olugbeminiyi  O. Fadeyi*2,  Phil  S. Baran

chemrxiv, 2022

Target  identification  is  a  critical  pillar  within  the  drug  discovery  process  that  involves deconvoluting  the  protein  target  of  a  pharmacologically  active  small  molecule  ligand.  While photoaffinity  labeling  strategies  have  become  the  benchmark  for  target  deconvolution  of  small molecules  owing  to  their  reliance  on  external  activation  to  induce  covalent  protein  capture,  the process  of  target  identification  remains  one  of  the  most  technically  challenging  aspects  of  early drug  discovery.  Thus,  there  is  a  strong  demand  for  new  technologies  that  allow  for  controlled activation  of  chemical  probes  to  covalently  label  their  protein  target.  Here,  we  introduce  an electroaffinity  labeling  (ECAL)  platform  which  leverages  the  use  of  a  small,  redox-active diazetidinone  (DZE)  functional  group  to  enable  chemoproteomic-based  target  identification  of pharmacophores  within live  cell  environments. 



Oncogenic KRAS G12C: Kinetic and Redox Characterization of Covalent Inhibition

Minh V. Huynh, Derek Parsonage, Tom E. Forshaw, Venkat R. Chirasani, G. Aaron Hobbs, Hanzhi Wu, Jingyun Lee, Cristina M. Furdui, Leslie B. P...